进入木叶村与旗木卡卡西等人第一次交战，并对卡卡西使用月读，使卡卡西受了严重的伤，并刺激盲目对自己报仇的佐助最终导致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，之后使用天照逃出了自来也通灵的大蛤蟆的胃中。
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在风影我爱罗被迪达拉和蝎抓走并封印一尾时为了拖延时间，鼬与卡卡西，漩涡鸣人等人再次交战，由于不是本体，不久便被鸣人等人击败。
鸣人在追踪佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬对鸣人施展幻术，在幻术中了解了鸣人带回佐助的决心，遂决定将后事托付给鸣人，同时将带有止水左眼的乌鸦放入了鸣人体内，准备一旦佐助杀死自己后堕落，企图对木叶进行报复时必会与鸣人交战，为了追求力量和永恒的万花筒，佐助一定会移植自己的万花筒写轮眼，到那个时候乌鸦就会出现，对佐助施展别天神·守护木叶，强行改变佐助的意志。
佐助杀死大蛇丸后成立了鹰小队目的是杀死宇智波鼬。在身患重病，身体濒临极限的情况下，鼬与佐助约战。三日后与佐助交战，在战斗中，鼬根本没有将佐助置于死地的想法，只是为了令佐助摆脱大蛇丸的咒印束缚而做戏要挖其双目，临死前他将佐助逼到了极限，在佐助的杀手锏-麒麟放出来后使用须佐能乎成功抵挡了忍术，之后佐助精疲力竭。
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体内的大蛇丸乘机侵占佐助的身体，这正中了鼬的下怀，遂用十拳剑将大蛇丸成功封印，之后用天照烧死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸彻底死亡）。之后微笑着点了下弟弟的额头，并且请求佐助最后一次原谅他。他是为了向死在自己手中的宇智波族人赎罪和维护宇智波一族最后的名誉而选择背负一切死在佐助手中，生命的最后，鼬不仅在佐助的眼中设置了转写封印天照来防范斑（宇智波带土）的不良居心，而且微笑着死在了佐助面前，让佐助达成了开启万花筒写轮眼的条件。
鼬死后，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恒万花筒写轮眼。
第四次忍界大战时期，鼬被药师兜用“秽土转生”重新召唤至人世，开战后和被秽土转生的长门一起行动。在战场上与鸣人相遇，借助之前交给鸣人的力量“守护木叶”脱离了秽土转生的控制，询问鸣人佐助的动态并安心地把佐助托付给鸣人，并且帮助鸣人和奇拉比封印了长门。他告诫鸣人：“并不是成为火影的人就会被大家所认可，而是被大家所认可的人才能成为火影。”
之后鼬决定亲自去阻止秽土转生，在路上与佐助相遇，被佐助问及关于自己的真相。后来鼬和佐助联手在洞穴中对抗兜，兄弟羁绊再现。
兜一直在挑拨佐助与鼬之间的关系，希望佐助站到自己这边来，鼬叫佐助不要听兜的，并说了最感人肺腑的一句话“不论村子有多么黑暗，有多少矛盾，我都是木叶的宇智波鼬”。
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在战斗中，鼬向兜施展了与“伊邪那岐”一对的另一个究极瞳术——决定命运的“伊邪那美”，使兜陷入永恒轮回的命运之中，并利用幻术得知了解除秽土转生的结印方法，因而解除了秽土转生。在秽土转生即将解除之际，鼬对佐助说“不论你选择什么样的道路，我都一直深爱着你”，之后灵魂升天。
鬼鲛是鼬的搭档，晓组织成员之一，代号南（南斗），原本是雾隐村的忍者，也是“忍刀七人众”的一员，有着跟鲨鱼相像的面孔、肤色及尖锐的牙齿。擅长使用水遁及手上的异状大刀“鲛肌”（能吸取查克拉的大刀）进行攻击。由于体内拥有惊人的查克拉量，被称为“无尾之尾兽”。最终被迈特凯击败，自杀而亡。
鬼鲛：魔鬼鲨鱼，长的像鱼但也是人类。
“Kisame”另外的意思是一个场景：浓雾大雾凝固在树叶树干上，然后凝结成水像雨那样落下来。用日本汉字写为“树雨”。
原为雾隐“忍刀七人众”的成员之一，有着跟鲛鲨相像的面孔（两边的肩膀处也有鲨鱼鳃）、肤色及尖锐的牙齿，金色瞳孔。现为晓之成员，代表“南斗”的“南”字戒指，佩戴在左手无名指上。漩涡鸣人则是以“鲨鱼佬”称呼他。擅长使用水遁以及手上的异状大刀“鲛肌”（能吸取查克拉的大刀）进行攻击，体内亦潜藏了惊人的查克拉量，被七人众其余六名成员称为“没有尾巴的尾兽”
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（宁次曾说除了漩涡鸣人外，鬼鲛就是他第二个看见有巨大查克拉的人），实力高强。在晓之中算是很听从命令的一个，但不曾透漏关于自己的事。
性格特点
冲动，喜欢打杀，他和鼬在木叶中，充分表现出他的暴力倾向。对于鼬，说话随意不注重礼数（和鼬相比之下），对鼬很关心。
鬼鲛在成为叛忍前，是前任鲛肌主人西瓜山河豚鬼的亲信部下，长年以来一直尽责地为雾忍者村执行难以想像的黑暗任务，甚至包括杀死一起执行任务的同伴，避免其落入敌方审问部队手中防泄漏情报。
干柿鬼鲛的回忆中在雾隐村和几个队友任务时，面对木叶的森乃伊比喜的包围而感到寡不敌众，他毫不犹豫地把所有的队友全部杀掉，只是以免队友落入敌手手里使情报外泄，理由是那些人被抓住一定会经不住拷问，而自己跳崖逃脱。之后他杀死了通敌的西瓜山河豚鬼。面对现身在自己面前的第四代水影，鬼鲛开口道出自己根本只是个虚假的存在的慨叹。
突然，有个黑影从第四代水影背后出现，并表示能够将鬼鲛从虚假的痛苦中解救出来，更邀请他成为自己的伙伴。黑影自称是“宇智波斑”，并用写轮眼向鬼鲛确认了自己的的身份。鬼鲛对他的“月之眼”计划感到欢欣和认同而毫不后悔的加入了晓，自己也成为了鲛肌的新主人。